生物進化的選擇:癌症長滿生命之樹


生物進化的選擇:癌症長滿生命之樹的頭圖

生物進化的選擇:癌症長滿生命之樹

進化與癌症如影隨形,進化塑造了生命也同樣創造了癌症。在生命之樹上,從海綿到仙人掌,從狗到大象,科學家都發現了它們身上存在進化的遺跡——癌症。但同時我們也發現了抑制腫瘤的新機制。

本文經授權節選自《狡猾的細胞:癌症的進化故事與治愈之道》(中信出版社)第四章《癌症長滿生命之樹》,標題為編輯所加,內容有刪改。

撰文丨雅典娜·阿克蒂皮斯(亞利桑那州立大學副教授)

翻譯丨李兆棟

當喬舒亞·席夫曼(Joshua Schiffman)的伯爾尼茲山地犬被診斷出患有癌症時,席夫曼難以相信這是真的。席夫曼是一名研究癌症的科學家,也是一名兒科腫瘤醫生,他自己也是癌症倖存者。讓他萬萬沒有想到的是,他自己心愛的寵物也成了他所研究的疾病的受害者,而他自己十幾歲的時候就曾患過這種疾病。席夫曼意識到,癌症不僅僅是一種影響人類的疾病,它也影響著生命之樹上的許多其他生物。

自己的寵物身患癌症,這樣的經歷促使席夫曼去更多地了解狗對癌症的易感性,他驚訝地發現它與人類的癌症易感性有許多相似之處。和人類一樣,BRCA1/2基因的突變也會增加狗患上乳腺癌和卵巢癌的風險。狗的癌細胞也有TP53基因突變。在人類當中,TP53基因突變會導致一種被稱為李–佛美尼的綜合徵。這是一種遺傳性疾病,患者一生中更容易患上癌症。患有慢性髓細胞性白血病的狗甚至被發現攜帶有BCR/ABL染色體易位,它和我在第三章中討論的染色體易位是同一個,在人類慢性髓細胞性白血病中非常典型。[1]

狗的癌症和人類癌症的相似性遠不只在於遺傳風險因素,如BRCA、TP53和BCR/ABL基因的變化。狗和人類患癌症的風險都與較大的體型有關。[2]在上一章中,我們看到因為細胞增殖和控制細胞行為之間的權衡,身體迅速地長大會導致更高的癌症風險。當生物個體行走在發育的平衡鋼索上時,它們的細胞必須在過度增殖和過度控制之間取得平衡,個體才能正常發育,成年之後才能成為演化上的適者。因此,如果所有其他因素都一樣的話,我們可能會看到體型較大的生物更容易患癌症。

然而其他因素並非都一樣——至少大象就是個反例。大象的細胞數量比我們多100倍,然而,它們的癌症發病率卻比我們低得多。[3]事實上,如果我們比較不同的物種,我們會發現更大的體型並不會帶來更高的癌症風險,這種更高癌症風險與更大體型之間的相關性似乎只在物種之內才會出現。在上一章中我們知道,體型變大會增加癌症風險,是因為需要更多的細胞分裂才能長成一個更大的身體並維持它。那麼,為什麼在各個物種之間,體型與癌症的風險不存在相關性呢?

在本章中,我將給大家講述演化是如何解決這個被稱為佩托悖論[4]的難題的。我還將仔細探討一下生命之樹上的不同物種對癌症的易感性有所不同的一些原因,從最簡單的多細胞生物到大型、複雜的生物,如大象。了解癌症如何影響其他生命形式,以及生命如何演化出抑制癌症的能力,可以幫助我們深入了解我們作為人類為什麼容易患上癌症,並對我們制定新的癌症治療和預防策略提供指導。

癌症遍布不同生命形式

在這本書的開頭,我談到了仙人掌,以及它們由於正常的細胞增殖失去控製而產生的讓人嘆為觀止的各種冠狀、多節狀以及和大腦一樣的生長結構。這些仙人掌令人好奇,因為本質上,它們就是癌症的仙人掌版本——細胞已經成功逃脫多細胞行為的正常限制,開始失控生長。

鳳頭仙人掌就是綴化植物的一個例子。像仙人掌這樣的植物實際上是形態多樣的,其生長樣式往往有很多不同的面(faces),因此學者用術語“綴化”(fasciation)來描述之。當植物生長尖端的細胞(被稱為分生組織細胞)從單個尖端擴張成一排細胞時,就可能出現綴化。這些細胞分裂時,會形成一個擴大的增殖細胞帶,這些細胞會長成扇形,有時甚至會折疊起來,形成像人的大腦那樣的生長模式。這種綴化現象並不僅僅局限於仙人掌,它在許多其他植物中也會出現。有些花可以發生綴化,長成形狀怪異、被拉長的花朵。煙草植物也經常發生綴化,改變其葉子形狀和開花的圖案。即使是松樹這樣的大樹,也可能會發生綴化,導致樹幹變得寬闊而沉重,看起來不太穩定。在它們長高的過程中,這些樹干會膨脹成扇子的形狀。

長了冠的粗枝木麻黃,它沒有長出典型的分支結構,而是形成了一個由分化失調的組織組成的大的扇形。丨圖源:Forest and Kim Starr/Flickr

多年來,我對仙人掌的興趣讓我迷上了綴化現象,後來進一步擴展到整個生命之樹,最終覆蓋多細胞生命的所有分支。從技術層面來講,綠藻也屬於植物——包括高大的松樹到池塘里的浮渣在內的所有生物體。我和同事們發現,癌症和類似癌症的生命現像在綠藻中會發生,在生命之樹的所有其他分支之中也會發生。我們在蛤、昆蟲、各種動物、珊瑚、真菌,當然還有植物中都找到了它們存在的證據。

我們發現在多細胞生命的每個分支上都有癌症和癌症樣現象(分化失調和過度增殖)的報導。丨圖源:參考文獻[5]

我們還發現,在所有這些不同物種當中,癌症的發生總是與違背多細胞合作的基本原則有關:對細胞增殖調控的破壞、異常細胞存活、混亂的細胞分工(換句話說,細胞分化過程失控)、營養資源的壟斷以及對細胞外環境的破壞。我在前面已經提到,不同物種身上的癌症和類似癌症的現像都可以用細胞作弊這一共同的框架來討論。與許多其他我們可以使用的定義不同,把癌症定義為細胞作弊可以讓我們跨越生物學上各不相同的物種來討論癌症。

通常來講,癌症是一個以動物為中心的定義,使用癌細胞的侵襲和轉移作為標準。細胞侵襲要求細胞突破其基膜,但並非所有生物的組織都由基膜包裹起來,也並非所有生物都擁有可方便癌細胞轉移的循環系統。要定義癌症,將重點放在細胞作弊上會是一個更加通用的方法,這使我們能夠在不同的物種之間使用一套廣泛適用、與多細胞合作各個部分密切相關的特徵。

許多生物學家認為,侵襲性癌症不可能發生在植物身上,因為植物擁有細胞壁和更加固定的組織結構。然而,我們已經看到,植物很容易受到類癌生長(綴化)的影響。這些生長雖然不是侵襲性的,但是它們具有與癌症有關的細胞作弊的所有特徵:細胞過度增殖、應當死亡的細胞沒有死去、營養資源壟斷、細胞分工系統崩潰(花的形狀遭到破壞),以及對細胞與細胞之間共享環境的破壞(例如,增加組織死亡的可能性,使整棵植株更容易被感染)。而且,侵襲性生長有時也會在植物身上發生。我們在回顧生命之樹上的癌症時,驚喜地發現有一篇論文報導了植物身上的一種侵襲性生長——研究者發現了一排突破現有組織的侵襲性細胞[6]。

這種侵襲性的生長甚至也能夠滿足對癌症的更嚴格的傳統定義,這表明根據所有檢測方法和定義標準來看,植物也可能​​會得癌症。

目前為止,我們還沒有在數據庫(由加州大學聖巴巴拉分校的艾米埃米·博迪(Amy Boddy)創建的全面記錄癌症的數據庫,約17萬份動物記錄,來自約13000個物種)中發現任何完全不得癌症的動物——每個至少有50份動物記錄的物種都至少存在一個腫瘤案例。在撰寫本書時,在數據庫中發現的癌症發病率最高的物種是白鼬、刺猬和豚鼠。其他癌症發病率非常高的動物包括獵豹和袋獾(甚至在除去袋獾可傳染的面部腫瘤的病例的情況下,其發病率依然很高)。

除了建立跨物種癌症風險數據庫之外,我們還在研究扁盤動物和海綿——我們發現,縱觀所有物種的患癌情況,這些“簡單”的生命形式似乎能夠抵抗癌症(扁盤動物和海綿不在我們上面討論的比較腫瘤學數據庫中,因為它們通常不是由獸醫治療的,也不是在動物園裡治療的,而數據庫裡的數據是從這兩處獲得的)。

我的同事和合作者安傑洛·福爾圖納托(Angelo Fortunato)負責該項目,重點關注這些古老的多細胞生命形式,研究它們抵抗癌症的能力。

福爾圖納托重點研究了幾個看似不會得癌症的物種(我們最初的文獻綜述中沒有發現有關這些物種患癌症的報告)。他在實驗室中研究的第一批物種包括一種海綿,拉丁學名叫Tethya wilhema,這種生物幾乎只是一個由基本上沒有分化的細胞組成的集合,身體上有小孔和通道,水和營養物質可以流經它們。福爾圖納托發現,海綿可以說具有極強的抗癌能力;它們可以耐受極高的輻射(會誘導DNA損傷)而沒有任何明顯的類癌生長。他在觀察這些海綿對輻射的反應時注意到,有時它們會收縮幾天,然後反彈到以前的尺寸,且沒有他能夠觀察到的明顯的奇怪的生長或顏色變化來表明癌症的發生。福爾圖納托目前在運用分子生物學技術來試圖揭示導致這種看似能抵抗DNA損傷的適應能力的機制。

他還正在研究絲盤蟲(Trichoplax adhaerens,一種扁盤動物)的抗癌能力,這種生物體從理論上來講屬於動物,但其實它基本上就是一袋細胞,外面有一層由細胞組成的外皮來幫助它移動。當福爾圖納托將絲盤蟲置於輻射下時,他有時會觀察到有些黑暗的區域(可能是癌細胞)在它們體內生長。有時,這些變暗的區域會移動到生物體的外緣,然後似乎被擠壓,或被掐掉,黑暗細胞便不復存在。

這可能是一種癌症抑制機制,像扁盤動物這樣沒有復雜組織和器官系統的生物體利用這種機制來剔除潛在的問題細胞。這種策略似乎只在簡單生物身上才會奏效,但如果繼續深究,將細胞擠出來並掐掉,對於組織的層面甚至是人類這樣的大型生物來講,看起來也可能是一個可行的策略。例如,在人的結腸中,增殖過多的細胞會被它們的細胞鄰居給擠出來。鄰近區域的細胞可以產生一系列肌動球蛋白(肌肉的組成成分),組成環狀,硬生生地把這些有問題的細胞給擠出來。[7]

福爾圖納託的研究工作讓我們稍微了解了簡單生物體演化出的保護自己免受細胞作弊所害的方式,同時它也鼓勵我們所有人去提出問題,擴大我們的參照系——審視整個生命之樹,更好地了解我們的癌症抑制機制如何演化而來。

細胞更多,癌症更多?

在上一節中,我探討了小而簡單的生命形式當中的癌症抑制機制,但是在更大、更複雜的生物(如人類和大象)當中,情形又會如何呢?大型而又復雜的生物如何在足夠長的時間裡控制住癌症,最終得以成功繁殖呢?

要成為一個多細胞生物,細胞增殖是必不可少的,但它同時也會增加我們對癌症的易感性,因為突變隨時都會在分裂增殖的細胞中出現。生物體越大,要長成該大小的體型所需的細胞分裂次數就越多,維持該體型所需的細胞分裂次數也就越多(因為組織需要不斷更新)。此外,生物體型越大,在任何時候可能發生變異的細胞的數量也越多。事實上,如果我們看一下某個物種內的癌症發病率,就會發現較大的個體患癌症的風險更高。例如,大型犬類(體重超過約20千克)比體型較小的犬類患癌症的風險更高[8],同樣,人類中的高個子患癌症的風險也高於矮個子,每增加10厘米的身高,患癌症的風險就會增加約10%[9]。然而,如果橫向比較不同的物種,這種體型越大癌症風險越大的模式就不再成立了[10]。

在這一章開頭,我們講到大象的細胞數量是人的100倍之多,然而它們患上癌症的風險卻並不是我們的100倍。以大像這樣的體型和壽命,它們對癌症的抵抗力令人吃驚。事實上,與許多體型更小的動物包括人類相比,大象的癌症發病率要低得多。而另一方面,老鼠患癌症的概率要比我們高,儘管它們體型要比我們小得多。這種悖論在壽命方面也存在:壽命越長,細胞分裂並暴露在潛在的誘導突變的因素中的時間就更久,相應的癌症發生的機會就更多。然而,我們比較不同物種之間的癌症風險,就會發現各個物種的癌症發病率和壽命之間並沒有什麼相關性。

癌症風險與體型和壽命無關,這一現像被稱為佩托悖論,由牛津大學的統計流行病學家理查德·佩托爵士(Sir Richard Peto)在20世紀70年代提出。他指出,從細胞的層面比較,人類細胞的抗癌能力一定比小鼠細胞強,否則我們在很小的時候就會死於癌症[11]。我和同事在過去幾年中的研究證實了這一現象:壽命更長、體型更大的物種的癌症發病率並不高於壽命較短、體型較小的物種[12]。

生命史的決策

在生命的旅程當中,我們所有人都行走在鋼索上,在細胞自由和控制之間取得平衡。給予細胞過多的自由,就會增加我們患癌症的風險,而對細胞管控太多,又會讓我們面臨生長停滯和演化失敗的風險。對於其他多細胞生物來說,同樣如此。

大像玩的是長線遊戲:它們生育更晚,又沒有任何天敵,所以它們在癌症抑制上投入更多,以令自己能夠活足夠久以獲得該策略的回報。這就意味著它們必須要走過一條更長的鋼索,才能抵達獲得繁殖回報的點。它們不僅要稍微靠右傾斜一點兒以便更有可能最終獲得這種繁殖回報,而且如果它們要活到成功繁殖的年紀,還必須整體更好地達到平衡。

使生物向更大的細胞自由度、更混亂、癌症風險更高的一邊傾斜的一部分力量來自生物體內部,另一部分力量來自生物體外部,如太陽輻射或化學致突變物質造成的DNA損傷。隨著生物種群世世代代的演化,其他因素也會影響到細胞自由和控制之間的這種平衡,如外因導致的高死亡率(由於外在原因比如被天敵獵殺而死亡的可能性)和強烈的性選擇(繁殖成功與否受到吸引異性以及與同性競爭的能力的強烈影響)。這些演化壓力實際上會選擇出採取“左傾”策略的生物,因為如果你活得不夠久(或者如果你必須要放棄大量的生殖機會來換取較低的癌症風險),抑制癌症所帶來的好處與你為此所要付出的代價相比,就變得微不足道了。

在演化生物學中,這些權衡取捨被稱為生命史的權衡取捨,因為它們會影響生物體在其一生中對各種“目標”(如生長、繁殖和生存)進行投資的策略。生命史理論的基本理念是:生物用以實現各個目標來最終提高其繁殖成功率的資源(比如時間和精力)是有限的。在一件事上投入更多資源,留給另一件事的資源就得減少。

我們已經看到,有效的癌症抑制策略往往是有代價的。抑制癌症的能力過強,會影響其他與適應能力相關的特徵。這就是儘管生物與癌症一起演化了上億年,仍然沒能徹底抑制癌症的原因之一。我們也已經看到,過度抑制癌症會對生命產生負面影響。

農業中的人工選擇為我們理解與演化適應相關的特徵和癌症風險之間的這些權衡取捨提供了一個獨特的窗口。我們會選擇性地繁殖動物來讓它們獲得某些特性,如產卵和產奶,這種嚴格的人工選擇有時可以產生一些讓人意想不到的結果,幫助我們了解某些特徵背後的權衡。專門養殖用來產蛋的母雞就是一例。除了下蛋更多,它們的卵巢癌發病率也更高,可能是因為經過選擇,它們的卵巢及其周圍組織對細胞增殖更加寬容[13]。

鹿角的季節性快速生長也顯示了癌症抑制是一種微妙的平衡。冬天的時候,鹿把鹿角磨掉,然後,鹿角在春季和夏季迅速生長,為秋天的繁殖季節做準備[14]。這些雄鹿的鹿角也更容易生長一種奇怪的類似癌症的東西,被稱為鹿角瘤。這些鹿角要極其快速地生長,不僅需要細胞快速增殖,也需要嚴格控制,以免鹿角的生長完全失控。許多跡象表明,癌症相關信號通路與鹿角快速生長的能力之間存在關聯。即使是沒有長出鹿角瘤的正常鹿角,其基因表達模式也更像是骨癌(而非正常骨組織)[15]。

此外,腫瘤促進基因在這樣的鹿角中也會被表達,基因測序結果顯示,與癌症相關的基因(原癌基因)在鹿的祖先中一直受到正向選擇[16]。這些鹿角表明,性選擇的性狀(因為雌性更可能與擁有較大鹿角的雄性交配)可能會增加癌症易感性[17]。

要成為一個體型巨大的生物就需要細胞的增殖能力更強——這是它們長到這麼大的體型並維持其體型大小的前提條件,這也意味著它們患癌症的風險更大。但是當我們比較各個不同的物種時,這種關係就不存在了。大象和其他生命史緩慢的生物在演化過程中獲得了一些高招,讓它們既能夠擁有巨大的體型,又可以抵抗癌症。

大象擁有很多額外的腫瘤抑制基因TP53拷貝,使得它們的癌症發病率很低。 (而我們人類只有兩個TP53拷貝,一個來自母親,另一個來自父親。)前文說過,TP53有助於控制細胞增殖,當細胞受損太大而無法修復時,則會誘發程序性細胞死亡。 TP53就像基因組的作弊探測器,監測細胞的異常行為,並做出相應的反應。 TP53 只是眾多腫瘤抑制基因中的一個,但它是最重要的一個:它能通過監測DNA損傷這樣的異常情況,來幫助細胞維持健康狀態。如果它檢測到損傷,就會停止細胞分裂週期,直到問題解決。如果出現的問題無法解決,TP53 將啟動細胞自殺程序,開啟一系列的信號轉導,最終導致細胞凋亡。由於TP53拷貝的額外存在,大象的這些癌症抑制功能也格外強大:它們對DNA損傷特別敏感,因此當損傷發生時,它們的細胞更容易啟動自毀程序。研究分析顯示大像有40個TP53基因拷貝,大象細胞在輻射照射下很容易自毀[18]。

大象並非唯一為了讓體型更大而演化出癌症抑制系統的生物。北亞利桑那大學的演化生物學家馬克·托利斯(Marc Tollis,也是我們研究小組的成員)發現座頭鯨基因組中存在凋亡基因的重複。與體型較小的鯨目動物(包括抹香鯨、寬吻海豚和虎鯨)相比,座頭鯨在演化過程中更偏向於負責細胞週期控制、細胞信號傳遞和細胞增殖的基因[19]。

調節與受控

細胞自由和細胞控制之間的平衡是一個動態的過程,終生存在。像TP53這樣的基因並不會不停地表達蛋白質——如果這樣,它會把走鋼索的我們推得太靠右,也會產生一定的代價(如過早衰老或生育能力低)。大像不僅平衡更傾向於右側,與體型小的動物相比,大像在保持平衡方面也更小心、更積極。體型大而又長壽的動物需要更強的癌症抑制系統和更精細的調控機制,以使生物體在其壽命期限之內保持在這條鋼索上的平衡。這不僅僅是表達更多的基因產物、提高細胞控制強度的問題,也是一個需要在正確的時間表達適量的基因產物的問題,這樣才能保障基因產物表達平衡,否則生物體細胞將陷入混亂。

那么生物體如何調控那些調控因子呢?一個方法就是構造基因網絡(基因之間的連接,使它們可以受到彼此狀態的影響),包括從促進細胞自由到促進細胞控制之間的所有基因。通過監測和影響基因產物的表達,這些網絡可以幫助生物體在更長的時間裡保持這種微妙的平衡(正如我們前面看到的TP53的信號監測功能)。

主要負責讓平衡偏向細胞自由(促進細胞增殖)的基因是最古老的基因,它們早在單細胞生物時期就出現了。而主要負責讓平衡偏向細胞控制的基因是在單細胞向多細胞過渡的時期演化出現的。這些基因中的許多有時被稱為看護基因,它們有助於加強細胞之間的合作,使多細胞有機體成為可能。但還有另一類基因:處在促進自由的“單細胞”基因和加強控制的“多細胞”基因之間的基因[20]。這些基因被稱為守門基因,有助於保持整個系統的平衡、動態地響應變化,根據需要分別向平衡的兩側發送信號來進行調整。

“單細胞”和“多細胞”基因之間的守門基因從演化時間上來講是最新的[21],它們令像人類和大像這樣的大型、長壽的生命形式得以平衡細胞自由和細胞控制在整個生命週期中的相互衝突,使它們互相妥協。這些基因可以幫助生物體動態地管理不斷變化的力量,否則這些力量就會讓本來就很困難的走鋼索變得更加不穩定。

參考文獻

[1] Joshua D. Schiffman 和 Matthew Breen,“比較腫瘤學:什麼狗和其他物種可以教給我們關於人類癌症的知識”,倫敦皇家學會哲學會刊,B 系列:生物科學 370,沒有。 1673(2015 年 7 月)。

[2] JM Fleming、KE Creevy 和 DEL Promislow,“1984 年至 2004 年北美狗的死亡率:對與年齡、體型和品種相關的死亡原因的調查”,獸醫內科雜誌,第 25 期。 2(2011 年 3 月):187-98; Jane Green 等,“百萬女性研究中的身高和癌症發病率:前瞻性隊列,以及對身高和總癌症風險的前瞻性研究的薈萃分析”,柳葉刀腫瘤學 12,沒有。 8(2011 年 8 月):785-94; Sara Wirén 等人,“關於身高、癌症和癌症死亡風險的匯總隊列研究”,癌症原因和控制 25,第 1 期。 2(2014 年 2 月):151-59。

[3] Lisa M. Abegglen 等人,“大象抗癌的潛在機制和人類對 DNA 損傷的比較細胞反應”,美國醫學會雜誌,第 314 期,第 2 期。 17(2015 年 11 月):1850-60。

[4] R. Peto 等人,“小鼠和男性的癌症和衰老”,英國癌症雜誌 32,第 32 期。 4(1975 年 10 月):411-26; Richard Peto,“流行病學、多階段模型和短期致突變性測試”,《國際流行病學雜誌》第 45 期,沒有。 3(1977):621-37。

[5] CA Aktipis 等。 “跨越生命之樹的癌症:多細胞中的合作與欺騙。” 英國皇家學會哲學交易 B:生物科學 370 (2015)。

[6] GN Agrios,植物病理學(波士頓:愛思唯爾學術出版社,2005 年),922; Philip R. White 和 Armin C. Braun,“植物的癌性腫瘤:無自主細菌的冠癭組織”,癌症研究 2,第 2 期。 9(1942):597-617。

[7] George T. Eisenhoffer 等人,“擁擠誘導活細胞擠壓以維持上皮細胞的穩態細胞數量”,Nature 484,第 2 期。 7395(2012 年 4 月):546–49。

[8] Fleming、Creevy 和 Promislow,“1984 年至 2004 年北美狗的死亡率。”

[9] Green 等人,“百萬女性研究中的身高和癌症發病率”; Wirén 等人,“身高、癌症和癌症死亡風險的合併隊列研究”。

[10] Leonard Nunney 等人,“Peto 悖論和比較腫瘤學的前景”,倫敦皇家學會哲學彙刊,B 系列:生物科學 370,第 2 期。 1673(2015 年 7 月)。

[11] Peto,“流行病學、多階段模型和短期致突變性測試”。

[12] Abegglen 等人,“大象抗癌的潛在機制和人類對 DNA 損傷的比較細胞反應”; AF Caulin 和 CC 馬利。 “Peto 悖論:進化論預防癌症的處方。” 生態學與進化趨勢 26,沒有。 4(2011 年 2 月):175-82。

[13] Boddy 等人,“癌症易感性和生殖權衡”; PA Johnson 和 JR Giles,“作為卵巢癌模型的母雞”,Nature Reviews Cancer 13,沒有。 6 (2013): 432–36。

[14] Robert A. Pierce II、Jason Sumners 和 Emily Flinn,“白尾鹿的鹿角發育:對管理的影響”,密蘇里大學分校,2012 年 1 月

[15] Yu Wang 等人,“反芻動物頭飾和鹿角快速再生的遺傳基礎”,《科學》364,第 2 期。 6446(2019 年 6 月)。

[16] Wang 等人,“反芻動物頭飾和鹿角快速再生的遺傳基礎”。

[17] Boddy 等人,“癌症易感性和生殖權衡”。

[18] Abegglen 等人,“大象抗癌的潛在機制和人類對 DNA 損傷的比較細胞反應”。

[19] 馬克·托利斯 (Marc Tollis) 等人,“重返大海,變大,戰勝癌症:對包括座頭鯨 (Megaptera Novaeangliae) 組裝在內的鯨類基因組分析”,《分子生物學與進化》第 36 期,編號。 8(2019 年 8 月):1746-63。

[20] Anna S. Trigos 等人,“改變單細胞和多細胞基因之間的相互作用驅動多種實體腫瘤轉化的標誌”,美國國家科學院院刊,第 114 期,第 24(2017 年 6 月):406-11。

[21] Trigos 等人,“單細胞和多細胞基因之間改變的相互作用驅動了多種實體腫瘤中的轉化標誌。”