《自然》重磅:肝癌治療有望迎來新突破


眾所周知,中國是一個肝炎大國。而一旦沒有得到及時的診療,肝炎很容易引起肝硬化,進而發展為肝癌。也正是因為這個原因,中國的肝癌發病率居高不下。在男性中,肝癌已是第三大高發的癌症,僅次於肺癌與胃癌。

與較高的發病率形成鮮明對比,肝癌的治療並不樂觀。如果癌症擴散到了周邊的淋巴結,就只有一成肝癌患者能夠活過5年。而當癌症進一步擴散到其他器官後,5年生存率更是只有3%。現有得到FDA批准的肝癌療法,和安慰劑相比,也只能把中位生存期延長不到3個月。對於想要活下去的肝癌患者來說,這樣的改善只能說是杯水車薪。

為了改變這一無情的現狀,科學家們也在拼命開發新型的肝癌療法。其中,一種組合療法的思路吸引了不少關注。這種思路就好像是拳擊裡的組合拳一樣,一拳揮出讓對方露出破綻,再對著這個破綻迅猛打出下一拳,以求擊倒對方。

在這項研究裡,科學家們同樣向癌細胞連續揮出了兩拳。首先,他們使用CRISPR-Cas9基因編輯技術,在肝癌細胞內進行了篩選,並找到了38個對癌細胞增殖有關鍵作用的基因。進一步的篩選,則讓一個叫做CDC7的蛋白浮出水面,它是一種與DNA複製有關的激酶。研究人員們發現,在帶有TP53突變的肝癌細胞中,倘若再同時抑制CDC7的功能,就可以讓這些肝癌細胞陷入“衰老”(senescence)狀態。

通過藥物(XL413)抑制CDC7的活性,可以特異性地促進一些肝癌細胞陷入衰老中(圖片來源:參考資料[1])

有意思的是,出現“衰老”的細胞有著一系列明顯的細胞特徵,譬如細胞複製出現停滯,細胞凋亡受到抑制,不斷分泌促炎症分子等。讓癌細胞變得衰老,可謂是一把雙刃劍。一方面,這些癌細胞不會再复制,從而避免了危害了進一步擴大。但在另一方面,這些癌細胞也不會出現細胞凋亡,不容易被清除。

既然這些癌細胞不會主動凋亡,我們推它一把不就得了?事實上,隨著抗衰老領域的興起,科學家們早已開發出了一系列針對衰老細胞的療法。就在上個月,藥明康德內容團隊還報導了首個成功清除衰老細胞的人體試驗結果。換句話說,要針對衰老細胞,我們有的是辦法。

於是在這些衰老細胞中,研究人員們又進行了一輪藥物篩選。其中,一種叫做sertraline的抗抑鬱藥顯示出了良好的特異性。它對正在增殖的細胞影響甚微,卻能誘導衰老癌細胞出現細胞凋亡。後續的研究發現,它的作用機制與mTOR通路有關。

組合拳(紫色)取得了令人欣喜的抗腫瘤效果(圖片來源:參考資料[1])

由於sertraline還有抗抑鬱的效果,所以不能在人體內大劑量的使用。為此,研究人員們找到了另外一些mTOR抑製劑,它們同樣能誘導衰老的癌細胞出現細胞凋亡。值得一提的是,在小鼠實驗中,這些藥物也取得了良好的抗腫瘤效果。當同時使用CDC7抑製劑(讓癌細胞變得衰老)和mTOR抑製劑(清除衰老細胞)後,小鼠的腫瘤生長得到了明顯的抑制,小鼠也能活得更久。而且,這種組合療法在小鼠中的效果,還超過了現有獲批的肝癌療法!

正如這篇論文的標題所言,該組合療法先誘導肝癌細胞出現軟肋,再對其發起針對性的攻擊。小鼠研究結果,也從概念上驗證了這套“組合拳”的可行性。如果能在人類試驗中得到重複,將可能為大量無藥可治的肝癌患者帶來生的希望。

參考資料:

[1] Cun Wang et al。 , (2019), Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1607-3

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