擁抱的溫度,我們能感受:終於搞懂今年諾貝爾生理學獎到底是啥了



想象一下,在炎熱的夏天,赤腳走過草坪。你可以感受到太陽的熱量,風的愛撫,以及腳下一片片的草。在草地上與愛人相擁,肌膚的溫度與觸感讓我們感到平和。這些對溫度、觸覺和運動的印象變成一份獨特的感受深刻地映入你的腦海。

眼睛是如何檢測到光的,聲波是如何影響我們的內耳的,這些研究早已獲得過諾貝爾獎了,而今天終於,人類對溫度、觸覺和運動的感受也獲得了這份榮譽!

TRP通道幫助我們感知溫度,PIEZO通道賦予我們觸覺和本體感覺。今天我們要談的故事就是關於溫度感受器TRP和壓力感受器PIEZO,以及他們發現者David Julius和Ardem Patapoutian所做的巨大工作。


一、什麼是離子通道感受器

聊這兩個感受器之前,我們必須明白什麼是瞬時受體電位離子通道,“瞬時”表明該離子通道反應速度是很快,“啪”一下!很快啊!通道的開放與啟用速率通常以毫秒(ms,千分之一秒) 計算;“受體”表明它位於一個訊號接收者的角色,可以感知外界訊號的變化;“電位離子通道”表明它可以開啟或者關閉,並且能夠刺激電訊號的變化,這通常意味著神經訊號的發生。

在20世紀上半葉,雖然大家都知道溫度和壓力啟用了面板中不同型別的神經,但他們找不到神經細胞中特定的感測器,那些熱的,冷的,觸控如何變成神經衝動呢?

二、溫度感受器與壓力感受器的發現過程

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直到1997年David Julius做了一項工作,找到了第一個TRP溫度感受器,其中的原理並不複雜,我願稱之為“海選法”。

Julius已經知道某些特定的神經細胞具有感知辣椒素的作用,一定是由於它們的某個基因編碼了特定的蛋白。

他們把所有神經節的cDNA提取出來,變成一個具有不同cDNA的“池子”,總計144個“池”。接著用這個“池”去感染HEK293細胞,HEK293細胞不是神經細胞,它本身不會對辣椒素有反應,但是如果被某個“cDNA池”感染後,它也能感受辣椒素,那麼這個“池”裡肯定有我們要找的基因序列。

最後通過對該”cDNA池”的反覆細分篩選和測序,最終鑑定出了TRPV1基因序列。

經過驗證TRPV1不僅能被辣椒素啟用,還能被40℃啟用,這是第一個發現的溫度感測器。


無獨有偶,脊椎動物機械力感受通道也是通過“海選法”確定的。

2010年,Ardem Patapoutian用膜片鉗篩選了一種機械敏感的Neuro2A細胞系,並確定了72個候選基因。候選基因被RNAi技術一個接一個地沉默,沉地後的細胞被測試以確定機械力是否產生了電流。如果這個細胞無法繼續感應機械力,那麼被敲除的蛋白就是我們要找的蛋白。下圖的候選基因72,即PIEZO1是找到的一個基因。通過同源分析PIEZO2也被找到了。


三、溫度與觸覺感受基因與人類疾病

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溫度感應TRP通道相關疾病:人類有幾種遺傳性“TRP通道病”。一種名為家族性發作性疼痛綜合徵1型的常染色體顯性T型的A1通道病是由TRPA1中的一個點突變引起的,表現為由寒冷、禁食和身體壓力引發禁食弱性上身疼痛發作。

PIEZO1的突變損害了紅細胞的生理功能和淋巴系統的發育:PIEZO1的功能增益突變導致常染色體顯性溶血性貧血,稱為脫水遺傳性口腔細胞增多症(DHS)或遺傳性幹細胞增多症。

PIEZO2的突變深刻地影響了觸覺、振動和本體感覺:PIEZO2缺陷綜合徵患者表現出本體感覺、觸覺和振動大大減弱。這會導致感覺性共濟失調、子宮畸形、步態困難、肌肉無力和萎縮、脊柱側凸、髖關節發育不良和進行性骨骼攣縮。

源於今年諾貝爾獎的大量研究正在進行,包括集中於闡明這些受體在各種生理過程中的功能,開發包括慢性疼痛在內的各種疾病的治療方法等等。


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