從16個月到50天,藥審改革除了助力臨床試驗提速,還帶來了什麼?


每經記者:嶽琦 每經實習記者:林姿辰 每經編輯:魏官紅

從審批排隊時間動輒一年有餘,到平均只花50天,始於2015年的中國藥審改革為新藥上市提速發揮了巨大作用。

這一改革是如何幫助中國藥物研發迸發創新活力?國內新藥研發過程發生了哪些變化?面對靶點扎堆、重複申請等問題,藥企的研發思維要如何轉換?作為新藥審評標準的指揮棒,國家藥品監督管理局藥品審評中心(以下簡稱CDE)制定的藥品審評標準是業界關注的焦點。

CDE在7月初發布《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則(徵求意見稿)》(以下簡稱《原則》),許多創新藥企的股價應聲下跌,反映出市場對於新藥監管的敏感。

“在藥物創新的過程中,藥企仍未擺脫仿製藥的思路。”9月25日,在第六屆中國醫藥創新與投資大會上,CDE副主任周思源透露,“《原則》只是CDE今年想推出的108個指導意見中的一個,後續還會有更多的與藥物創新發展規律相適應的要求出臺”。


CDE副主任周思源 圖片來源:主辦方供圖

新藥審批提速,技術要求接軌國際

根據周思源提供的資料,2019年至2021年8月底,CDE受理註冊申請25535件,審結註冊申請25120件,近三年任務進出量基本平衡。2021年年初至今,按正常時限審評率達到98%。

從藥品註冊申請受理的適應症看,藥品註冊分類改革提升了標準,抗腫瘤藥物成為藥企寵兒。

2016年3月4日至2021年8月31日,IND(指新藥臨床研究審批)申請的主要適應症為抗腫瘤藥物、內分泌系統藥物和消化系統疾病藥物;NDA(指新藥經過臨床試驗後,申報註冊上市的階段)申請的主要適應症為抗腫瘤藥物、內分泌系統藥物、血液系統疾病藥物;ANDA(即仿製藥NDA申報)申請的主要適應症為迴圈系統疾病藥物、抗感染藥物、神經系統疾病藥物、呼吸系統疾病及抗過敏藥物,以及抗腫瘤藥物。

圖片來源:每經實習記者 林姿辰 攝

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從臨床試驗申請默示許可制度建立的影響看,近三年CDE受理臨床試驗申請4182件,審評完成3992件,其中批准Ⅰ類創新藥臨床試驗申請2491件;臨床試驗申請平均審評用時已由2015年的16個月壓縮至50日。

而建立藥品加快上市通道的影響也不可忽視。自2016年2月實施優先審評制度制度至今年8月底,已有784件(484個品種)註冊申請通過優先審評審批獲批上市;自2020年7月(新)《藥品註冊管理辦法》實施至今年8月底,已將67件突破性治療藥物申請(共計54個品種)納入突破性治療藥物程式;55件(33個品種)註冊申請經附條件批准上市;經特別審批程式批准上市4個新冠疫苗。

此外,周思源表示,大力推進技術要求國際接軌是審評審批改革助力中國藥物創新走向國際的重要事件。一方面,CDE積極轉化實施ICH(國際人用藥品註冊技術協調會)指導原則,ICH共有指導原則63個,目前已充分實施的有46個,其餘17個預計在2022年全部轉化實施;另一方面,加強藥品研究及時指導原則建設。截至2021年8月,藥審中心已經起草釋出指導原則共318個;2020年藥審中心起草釋出119個指導原則,2021年計劃開展指導原則制修訂108個。

在這一背景下,中國藥企走向世界的道路更加暢通。2015年至2021年8月,國家藥品監督管理局批准創新藥總數達72種,4個品種為中美雙報。其中,抗腫瘤藥物為27種,佔比高達38%,抗病毒/感染藥物和預防性疫苗緊隨其後,佔比分別為15%和11%。

重複申請困擾仍在,過於集中抗腫瘤領域

不過,周思源指出,與FDA(美國食品藥物管理局)批准創新藥數量和分佈相比,中外新藥研發的差距還很明顯。從數量看,2018年~2020年,FDA批准的160個創新藥中,first in class(首創新藥模式)新藥達60個,罕見病品種達86個;而國家藥品監督管理局批准的39個創新藥中,first in class新藥僅2個,無罕見病藥品。

從治療領域看,2018年至2020年,FDA批准創新藥的治療領域中抗腫瘤藥物佔比31%,是佔比最大的部分,但其治療領域較為多元化,涉及多個罕見病用藥;而國內批准新藥的治療領域範圍則較為單一。

國內藥物創新的多樣化欠缺、罕見病和兒童用藥研發關注不夠的短板,同樣體現在快速通道品種適應症分佈上。據周思源介紹,在近三年的Ⅰ類創新藥臨床試驗申請批准適應症中,抗腫瘤藥物佔比54%,在突破性治療藥物程式和附條件批准程式中的佔比分別高達59%和70%。

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而除了新藥研發過於集中抗腫瘤領域,周思源還指出當前國內研發基礎相對薄弱,“跟”、“買”、“改”的風氣導致產品同質化問題突出。以PD-1/PD-L1藥物為例,目前CDE受理PD-1註冊申請共276件,申報企業42個,申請最多的一個企業申請了59個受理號,一家企業申請適應症最多達到33個;PD-L1受理148件,申報企業29個,最多的申請了61個受理號,涉及的適應症54個。而將兩者申請的適應症進行整合,涉及的瘤種一共18個,其中肺癌有42家企業,155個受理文號。

圖片來源:攝圖網

“經過六年的藥品審評審批改革,到現在為止,我們依然沒有擺脫重複申請帶給我們的各種困擾。”周思源表示,大量的臨床資源集中在PD-1和PD-L1,其實給審評資源、臨床研究資源和各方資源都帶來了困擾,也意味著從仿製藥的創新審評到創新藥的審評,監管機構和業界都面臨挑戰。

“歸根結底,這是因為我們早期的研發是以國外研發為基礎開展的,而這也是我們後續要努力的方向。”周思源說道。

擺脫仿製藥思路,創新要關注患者需求

“醫藥創新要更關注患者的需求,要對臨床價值給予關注,要充分探索臨床價值,才能更上一層樓。”周思源表示。

事實上,CDE在7月初發布的《原則》曾引發業界熱議。該檔案強調抗腫瘤藥物研發要以臨床價值為導向,許多創新藥企的股價應聲下跌,反映出市場對於新藥監管收緊的敏感。

對於這一檔案的出現背景,周思源認為,是從仿製藥的研發到創新藥的研發,讓藥物研發進入新的階段,但臨床前研究對臨床價值(的研究)並沒有那麼聚焦,還有一些“完成作業的心態”;此外,臨床研究方面也不充分,不能為臨床價值的探索和確定提供全面的支援和證據。

“我們的臨床研究的策略、規劃和設計,更多的是考慮臨床註冊的目的,而不是基於對臨床價值的探索。”周思源說,在藥物創新的過程中,藥企仍未擺脫仿製藥的思路,很多事情是想當然,而“臨床研究標準偏低”的問題,體現在對照組的選擇、療效缺乏依據、樣本量估計遠遠不足等各方面。另外,藥物臨床研發對新理念、新設計、新方法的應用也不足。

對於這些轉型中的問題,周思源提出了藥物創新的三個基本認識。其一是藥物創新要全面關注各個治療領域的臨床需求,比如罕見病、兒童用藥、中藥;其二是藥物研發是發現、探索、確證臨床價值的過程,要以患者為中心,以臨床價值為導向;其三是要通過高標準、高質量、高效率的臨床研發,為臨床價值的評估提供全面、科學的證據。

周思源表示,《原則》只是CDE今年想推出的108個指導意見中的一個,後續還會有更多的與藥物創新發展規律相適應的要求出臺。未來,CDE將進一步完善藥品審評標準,適應藥物創新的需要,發揮好審評標準指揮棒的作用,以臨床價值為導向,高標準嚴要求,推動中國的藥物創新真正成為國際認可的“全球新”,完成從量變到質變的過程。

每日經濟新聞

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